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 天正十年(1582年)、織田軍の攻撃により武田家が滅亡した。

 激戦地・高遠城の長柄足軽をしていた向井佐平次は、女忍び・お江によって助け出され、真田の領地を目指すこととなる。しかし甲州を抜ける道には残党を狩る織田の忍びの目が光り、ふたりは織田家に仕える甲賀忍びの襲撃を何度も受けることになる。

 一方、武田信玄の小姓として勝頼とは幼馴染同然に育った真田昌幸は、報を受け落胆するもすぐに考えを切り替え真田家の存続に全力を尽くし始める。武田に臣従していた昌幸は、上州に配された織田軍・滝川一益の寄騎に組み込まれることとなった。

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 滝川一益には好意を抱き協力を誓う昌幸であったが、新たな主人である織田信長を知るため真田忍びを使い懸命に情報を集め始める。

 真田の庄に着いた向井佐平次は真田源二郎(のちの真田幸村)と出会い家来となり、お江は真田忍びとして信長を探る。それは甲賀忍びとの再度の激突を呼び寄せ、京でお江は甲賀の忍び宿を襲撃することになる。

しかしその時、戦国を揺るがす大事件が密かに進行していた。

 本能寺の変――。

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 稀代の英雄・織田信長の急死により、収まるかに見えた戦国乱世がふたたび日本全土を覆うことになる。

 中央では後継者をめぐって織田家家臣団の対立が深刻となっていた。明智を討った羽柴秀吉と柴田勝家を中心とする譜代家臣団。清州会議など数度のぶつかり合いを経て、家中を二分する争いに発展してしまう。

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 一方、真田家周辺では武田、織田と相次いで主を失った甲州、信州、上州をめぐり北条、上杉、徳川の三つ巴の争いが繰り広げられることとなった。三つ巴の中心に位置する小国・真田の周囲でも小競り合いが絶えず発生し、真田源二郎、源二郎の従兄弟・樋口角兵衛が、争乱の中で初陣を果たす。

 源二郎は佐平次の助けもあり首級三つをあげ、角兵衛も源三郎(のちの真田信之)の命を救う大活躍を見せた。

 そして武田、織田と頼みにする大国に翻弄された昌幸は、大国に頼るのではなく真田による真田のための城を築くことを決意するのだった。

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 賤ヶ岳の合戦を制し柴田勝家を討った羽柴秀吉が織田家の継承者として名乗りを上げていた。そして羽柴が上杉を牽制している間に、昌幸は上田城築城に着手。すべての力をそこに投入した。

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 そんな中、昌幸の愛妾・お徳の存在が正室・山手殿に発覚してしまう。山手殿は、長子・源三郎の立場が悪くなることを懸念して策謀をめぐらし、源三郎を敬愛する樋口角兵衛は、源三郎を守るために驚きの行動へ出るのだった。

 信玄に「我が目の如し」と評された智謀の将・真田昌幸。そして冷静沈着な嫡男・源三郎(のちの真田信之)と、明るく豪放な次男・源二郎(のちの真田幸村)。

 戦国時代の終焉が近づき群雄たちの争いは激しさを増していく。大国に囲まれ、内憂を抱えつつも、独立を目指す戦国最強の一族は、 この状況でどのような決断を下すのか。

 智謀と軍略で生き残りをはかる真田家の次なる一手とは――!?